Провоспалительные цитокины
Провоспалительные цитокины отвечают за повышенный синтез и экспрессию ММП в суставных тканях. Они синтезируются в синовиальной оболочке, а затем диффундируют в суставной хрящ через синовиальную жидкость. Провоспалительные цитокины активируют хондроциты, которые в свою очередь также способны вырабатывать провоспалительные цитокины. В пораженных OA суставах роль эффектора воспаления играют главным образом клетки синовиальной мембраны. Именно синовициты макрофагального типа секретируют протеазы и медиаторы воспаления. Среди них в патогенезе OA в наибольшей мере «задействованы» ИЛ-ip, ФНО-а, ИЛ-6, лейкемический ингибирующий фактор (ЛИФ) и ИЛ-17.1995; Plows D. et al., 1995). В синовиальной мембране, синовиальной жидкости и хряще больных обнаружены повышенные концентрации обоих цитокинов (Wood D.D. et al., 1983; Pelletier J.P. et al., 1989; 1993; 1997; Chikanza I.C. et al., 1993; Farahat M.N. et al., 1993). В хондроцитах они способны увеличивать синтез не только протеаз (главным образом ММП и АП), но и минорных коллагенов, например I и III типов, а также уменьшать синтез коллагенов II и IX типов и протеогликанов (Martel-Pelletier J. et al., 1999). Эти цитокины также стимулируют активные формы кислорода и такие медиаторы воспаления, как ПГЕ2. Результатом таких макромолекулярных изменений в суставном хряще при OA является неэффективность репаративных процессов, что приводит к дальнейшей деградации хряща.
Вышеназванные провоспалительные цитокины модулируют процессы угнетения/активации ММП при OA. Например, дисбаланс между уровнями ТИМП-1 и ММП в хряще при OA может опосредоваться ИЛ-ip, так как исследование in vitro продемонстрировало, что повышение концентрации ИЛ-1 р приводит к снижению концентрации ТИМП-1 и увеличению синтеза ММП хондроцитами (Martel-Pelletier J. et al., 1994). Синтез АП также модулируется ИЛ-1 р. Стимуляция in vitro хондроцитов суставного хряща с использованием ИЛ-1 вызывет дозозависимое увеличение синтеза АП и резкое снижение синтеза иАП-1 (Martel-Pelletier J. etal., 1991). Способность ИЛ-1 уменьшать синтез иАП-1 и стимулировать синтез АП является мощным механизмом генерации плаз-мина и активации ММП. Кроме того, плазмин является не только ферментом, активизирующим другие ферменты, он также принимает участие в процессе деградации хряща путем прямого протеолиза.
ИЛ-ip синтезируется в виде неактивного предшественника с массой 31 кД (пре-ИЛ-ip), азатем, после отщепления сигнального пептида, превращается в активный цитокин с массой 17,5 кД (Mosley В. et al., 1987; Siders WM. et al., 1993). В тканях суставов, включая синовиальную мембрану, синовиальную жидкость и суставной хрящ, ИЛ-ip обнаруживают в активной форме, а в исследованиях in vivo продемонстрирована способность синовиальной мембраны при OA секретировать этот цитокин (Pelletier J.P. et al., 1995). Некоторые сериновые протеазы способны превращать пре-ИЛ-ip в его биоактивную форму (Black R.A. et al., 1988). У млекопитающих такие свойства обнаружены лишь у одной протеазы, которая относится к семье цистеиновых аспартатспецифических ферментов и называется ИЛ-1р-конвертирующий фермент (ИКФ, или каспа-за-1). Этот фермент способен специфически превращать пре-ИЛ-ip в биологически активный «зрелый» ИЛ-ip с массой 17,5 кД (Black R.A. etal., 1988; KronheimS.R. etal., 1992). ИКФ —это профермент с молекулярной массой 45 кД (р45) (Black R.A. et al., 1988; Kronheim S.R. et al., 1992), который локализуется в клеточной мембране.